W221は、2005年9月のフランクフルトモーターショーでデビュー。日本では、同年10月より販売を開始した。

先代のW220の反省からよりぜいたくに、Sクラスらしい品格を取り戻している。ボディサイズは拡大されたが、前後が絞られサイズの割にはやや小ぶりに見える、オーナードリブンカーを意識したデザインになっている。大きめのキャビンと短めのトランクリッドは世界のトレンドに沿ったものとなった。

先代モデルと違い、センターコンソールからシフトレバーがなくなりコラムシフトとなる。初めて運転する人には違和感を与えることがある。

新設計の3.5L V6 M272エンジンと5.5L V8 M273エンジンは、パワーアップと低燃費化が図られている。